Pre-methylenomycine C-lacton is een voorproduct in de synthese van het antibioticum methylenomycine A (afb: Gregory Challis et al./ACS)
Wetenschappers hebben een ‘gemist’ antibioticum ontdekt dat honderd keer sterker is dan bestaande middelen tegen resistente bacteriën zoals MRSA of VRE. Het lijkt geen last te hebben van resistentie.
Antimicrobiële resistentie is een van de ernstigste bedreigingen voor de wereldwijde gezondheid. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) waarschuwde onlangs dat er te weinig antibiotica in de pijplijn zitten en dat de gemakkelijkst te vinden antibiotica al zijn gevonden. Omdat de ontwikkeling van nieuwe antibiotica kostbaar is en slechts een beperkte financiële beloning biedt, investeren weinig farmaceutische bedrijven in dit belangrijke onderzoeksgebied.
Onderzoekers ontdekten het krachtige nieuwe antibioticum genaamd pre-methylenomycine C-lacton. De verbinding was in het volle zicht verborgen als een tussenproduct in het natuurlijke proces dat het bekende antibioticum methylenomycine A oplevert.
“Methyleenomycine A werd oorspronkelijk 50 jaar geleden ontdekt en hoewel het al meermalen is gesynthetiseerd, lijkt niemand de synthetische tussenstoffen op antimicrobiële activiteit te hebben onderzocht,”, zegt Greg Challis van de Monashuniversiteit. “Door biosynthetische genen te verwijderen, ontdekten we twee voorheen onbekende biosynthetische tussenstoffen, die beide veel krachtigere antibiotica zijn dan methyleenomycine A zelf.”
Bij tests bleek een van deze tussenproducten – pre-methyleenomycine C-lacton – meer dan honderd keer actiever te zijn tegen een reeks grampositieve bacteriën dan methyleenomycine A. Het was met name effectief tegen Staphylococcus aureus en Enterococcus faecium, de bacteriesoorten die verantwoordelijk zijn voor methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en vancomycine-resistente Enterococcus (VRE).
“Opmerkelijk genoeg is de bacterie die methyleenomycine A en pre-methylenomycine C-lacton produceert – Streptomyces coelicolor – een antibioticumproducerende modelsoort die al sinds de jaren ’50 uitgebreid wordt bestudeerd”, zegt medeauteur Lona Alkhalaf van de universiteit van Warwick. “Het vinden van een nieuw antibioticum in zo’n bekend organisme was een echte verrassing.”
Ze voegt eraan toe dat het erop lijkt dat S. coelicolor oorspronkelijk geëvolueerd is om een sterk antibioticum (pre-methylenomycine C-lacton) te produceren, maar in de loop der tijd zou zijn overgestapt op de productie van methyleenomycine A, een zwakkere versie die een andere biologische rol zou kunnen vervullen.
Bemoedigend
Bemoedigend genoeg vonden de onderzoekersters geen bewijs van bacteriële resistentie tegen pre-methylenomycine C-lacton bij Enterococcus onder omstandigheden die doorgaans leiden tot resistentie tegen vancomycine. Aangezien vancomycine vaak een laatste redmiddel is voor dergelijke bacteriële infecties, is dit resultaat een bijzonder hoopvol teken voor de aanpak van VRE, dat door de WHO als een pathogeen met hoge risico wordt aangemerkt.
Challis: “Deze ontdekking suggereert een nieuw paradigma voor de ontdekking van antibiotica. Door tussenproducten te identificeren en te testen in de routes naar diverse natuurlijke verbindingen, vinden we mogelijk krachtige nieuwe antibiotica met meer weerstand tegen resistentie die ons zullen helpen in de strijd tegen antibioticaresistentie.”
De volgende stap in de ontwikkeling van het antibioticum zal preklinische testen zijn. In een gecoördineerde publicatie eerder dit jaar vermeldde een schaalbare synthese van pre-methylenomycine C-lacton, waarmee de weg werd vrijgemaakt voor verder onderzoek. “Deze synthetische route zou de ontwikkeling van diverse analogen mogelijk moeten maken die gebruikt kunnen worden om de structuur-activiteitsrelatie en het werkingsmechanisme van pre-methylenomycine C-lacton te onderzoeken”, David Lupton van de Monashuniversiteit, die de synthese heeft uitgevoerd.
Bron: Science Daily