CSE zorgt voor aanmaak van kleine hoeveelheden waterstofsulfide in de hersens (afb: Bindu Paul et al./PNAS)
Er wordt veel onderzoek gedaan naar dementie met Alzheimer als meest voorkomende vorm en er komt dan ook veel over de ziekte naar buiten. zonder dat oorzaak en/of medicijn zijn gevonden. Nu hebben wetenschapsters weer eens een facet van de ziekte van Alzheimer nader onderzocht. Het eiwit CSE helpt bij de productie van kleine hoeveelheden waterstofsulfidegas (rotte-eiergas; H2S) in de hersenen. In experimenten met genetisch gemodificeerde muisjes leidde het verwijderen van dit eiwit tot geheugenverlies, hersenschade en andere kenmerken van Alzheimer, waaronder een verzwakte bloed/hersenbarrière en verminderde vorming van nieuwe neuronen. Het stinkende gas zou, juist gedoseerd, hersencellen kunnen beschermen en het geheugen ondersteunen.
Het eiwit, voluit cystathionine γ-lyase, lijkt een cruciale rol te spelen in de vorming van herinneringen. Eerdere studies suggereerden dat waterstofsulfide neuronen bij muisjes kan beschermen. Het gas is echter te giftig om het rechtstreeks in de hersenen toe te dienen. Wetenschappers proberen daarom te begrijpen hoe ze de extreem kleine hoeveelheden die van nature in neuronen aanwezig zijn, veilig kunnen toedienen.
Muisjes die genetisch zo gemanipuleerd zijn dat ze CSE niet aanmaken, ontwikkelen problemen met geheugen en leervermogen, zo blijkt nu. Deze diertjes vertonen ook verhoogde oxidatieve stress, DNA-schade en een verzwakte bloed/hersenbarrière. Dat zijn alle kenmerken die vaak geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer, aldus onderzoeksleidster Bindu Paul van de Johns Hopkinsuniversiteit.
Het huidige onderzoek bouwt voort op eerder onderzoek onder leiding van Solomon Snyder. In 2014 rapporteerde zijn groep dat CSE de hersengezondheid ondersteunde bij muizen met de ziekte van Huntington, een erfelijke hersenziekte. De onderzoeksters gebruikten muisjes die CSE niet aanmaken, een aanpak die voor het eerst werd ontwikkeld in 2008 toen het eiwit in verband werd gebracht met de functie van bloedvaten en de regulatie van de bloeddruk. In 2021 ontdekte de groep dat CSE niet goed functioneerde bij muisjes met de ziekte van Alzheimer en dat zeer kleine injecties met waterstofsulfide de hersenfunctie hielpen beschermen.
Die eerdere studies richtten zich op muisjes met aanvullende genetische mutaties die verband houden met hersenziektes. Nu lag vooral de aandacht op de rol van CSE zelf. “Dit meest recente onderzoek wijst erop dat CSE op zichzelf een belangrijke rol speelt in de cognitieve functie en zou een nieuwe invalshoek kunnen bieden voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer,” aldus medehoofdauteur Snyder die in 2023 met emeritaat ging.
Ruimtelijke geheugen
Om beter te begrijpen hoe CSE het geheugen beïnvloedt, vergeleken de onderzoeksters muizen zonder dit eiwit met normale muisjes van dezelfde stam die in 2008 was ontwikkeld. Ze testten het ruimtelijk geheugen (het vermogen om richtingen te onthouden en aanwijzingen te volgen) met behulp van een speciaal doolhof.
In deze test leren de diertjes een fel licht te ontvluchten door een verborgen schuilplaats te vinden. Met twee maanden presteerden zowel normale muisjes als de proefdiertjes met een CSE-tekort vergelijkbaar en vonden ze de schuilplaats binnen drie minuten. Met zes maanden hadden de muisjes met een CSE-tekort echter moeite om de ontsnappingsroute te vinden, terwijl normale muizen hierin bleven slagen.
“De afname van het ruimtelijk geheugen wijst op een progressief begin van een neurodegeneratieve ziekte die we kunnen toeschrijven aan het verlies van CSE,” medeonderzoekster Suwarna Chakraborty.
De onderzoeksters onderzochten ook hoe de afwezigheid van CSE de hersenen op celniveau beïnvloedt. De hippocampus, een gebied dat cruciaal is voor leren en geheugen, is afhankelijk van de vorming van nieuwe neuronen. Verstoringen in dit proces zijn een bekend kenmerk van neurodegeneratieve ziekten.
Met behulp van biochemische en analytische methoden ontdekten de onderzoeksters dat eiwitten die betrokken zijn bij neuronvorming verminderd of afwezig waren bij muisjes zonder CSE. In elektronenmiscroscoopopnames zagen ze structurele schade in de hersenen van deze diertjes. Ze vonden grote scheuren in de bloedvaten, wat wijst op schade aan de bloed/hersenbarrière, een ander kenmerk van de ziekte van Alzheimer.
Bovendien hadden nieuw gevormde neuronen moeite om de hippocampus te bereiken, waar ze normaal gesproken bijdragen aan de geheugenvorming. “De muizen met een tekort aan CSE vertoonden op verschillende niveaus schade, wat overeenkwam met symptomen die we zien bij de ziekte van Alzheimer”, zegt medeonderzoeker Sunil Jamuna Tripathi.
Bron: Science Daily