In een virtueel lab op zoek naar onbekende medicijnen

Brian Shoichett mede ontwikkelaar van de virtuele farmacologie

Brian Shoichet (afb: UCSF)

Scheikunde en in het verlengde daarvan artsenijkunde (farmacologie) zijn moeizame vakken, waarin met vallen en opstaan wordt gezocht naar veelbelovende verbindingen. In de farmacologie gaat het dan om medicijnen en farmabedrijven rechtvaardigen hun vaak extreem hoge prijzen met de moeizaamheid van de zoektocht naar werkzame geneesmiddelen. Dat moet beter kunnen dachten wetenschappers van de universiteiten van Californië en Noord-Carolina in de VS. We maken een bibliotheek van honderden miljoenen verbindingen, ook nog nooit gesynthetiseerde, en kijken dan met behulp van het rekentuig naar de geneeskundige mogelijkheden van die stoffen. Dat zou de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen aanzienlijk kunnen versnellen, denken ze.

In de afgelopen jaren zijn de ontwikkelingen op het gebied van beeldtechniek op atomaire schaal maar ook op het gebied van ‘virtuele farmacologie’ nogal heftig geweest, niet alleen in San Francisco. Daardoor is het mogelijke de structuur van interessante biomoleculaire ‘doelwitten’ goed in beeld te krijgen, zonder dat je die verbindingen heeft te synthetiseren.
Dat is mooi, maar er scheen toch nog steeds een ‘vuiltje in die lijn’ te zitten. Onderzoekers denken dat er bijna net zoveel medicijnachtige verbindingen bestaan als er atomen zijn in het voor ons zichtbare heelal, maar de meeste databanken komen niet veel verder dan een paar miljoen moleculen, meestal weinig van elkaar verschillend. Als je geen goede techniek hebt die medicijnkandidaten in beeld te brengen, hoe zou je je dan door dat heelal aan kandidaten heen moeten worstelen?

Oekraïens bedrijf

Nu hebben Brian Shoichet, John Irwin en medewerkers de stoute schoenen aangetrokken en zijn begonnen dat probleem aan te pakken, in samenwerking met een Oekraïens chemisch bedrijf.
Enamine uit Kiev heeft een techniek ontwikkeld om op verzoek meer dan een miljard verschillende verbindingen te synthetiseren (voor zo’n 60 euro per molecuul). De onderzoekers uit Amerika deelden hun (openbare) databank (ZINC) van zo’n 750 miljoen mogelijke geneesmiddelen met het bedrijf. Dat aantal groeit doordat Enamine en andere meewerkende bedrijven voortdurend nieuwe ‘bouwstenen’ en reacties aandragen. De onderzoekers in Amerika zetten al die moleculen die nog nooit gesynthetiseerd zijn, met behulp van computer om in driedimensionale structuren. Met behulp van die door, onder meer, Shoichet ontwikkelde programmatuur is vrij snel te simuleren hoe die verbindingen zich zullen binden aan een biomolecuul.

In het huidig groeitempo zal de ZINC-databank het volgend jaar zijn gevuld met eenmiljard ruimtelijke modellen van nooit gesynthetiseerde verbindingen. Irwin: “Ons platform kan zo’n honderd keer meer moleculen testen dan er in andere onderzoeksbibliotheken zitten en met een veel grotere diversiteit. Binnenkort wordt dat duizend keer meer. Zo krijgen onderzoekers toegang tot nieuwe scheikunde waar nog nooit iemand naar gekeken heeft.”

Werkt het?

Om te bewijzen dat hun opzet werkt gingen de onderzoekers op zoek naar medicijnen voor twee niet gerelateerde aangrijpingspunten bij ziektes: het bacteriële enzym beta-lactamase, dat te maken heeft met antiobioticaresistentie, en de D4-dopaminereceptor die je vindt in hersencellen en te maken zou hebben psychose en verslaving.
Uit een eerste zoektocht door honderden miljoenen kandidaten rolden een reeks beloftevolle kandidaten en de onderzoekers bestelden de top 100 daarvan bij Enamine om te kijken hoe succesvol ze in het echt waren. Geen van die top 100 was ooit eerder gesynthetiseerd. Het bleek dat onder die 100 zich de sterkste beta-lactamaseremmer en de krachtigste D4-receptoractivator bevonden die ooit in de wetenschappelijke literatuur waren beschreven.

Shoichet: “Een van de hinderpalen in de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen is nu verwijderd. Scheikundigen konden nooit werken met grote aantallen verschillende verbindingen. Na met behulp van nieuwe technologieën hebben we dat probleem opgelost.”

Bron: EurekAlert

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.