Celverouderingsatlas van drie leeftijdsgroepen muisjes (afb: JunYue Cao et al./Science)

Wetenschappers hebben een grote celatlas samengesteld die laat zien hoe veroudering het lichaam in 21 organen verandert. Door bijna 7 miljoen cellen te bestuderen, ontdekten ze dat veroudering eerder begint dan verwacht en zich op een gecoördineerde manier door het hele lichaam voltrekt. Ongeveer een kwart van de celtypen verandert in aantal in de loop van de tijd en veel van deze veranderingen verschillen tussen mannen en vrouwen. Het onderzoek benadrukt ook gedeelde genetische ‘knelpunten’ die doelwitten zouden kunnen worden voor anti-verouderingstherapieën.
Ouder worden brengt een hoger risico met zich mee op ziektes zoals kanker, hart- en vaatziekten en dementie. Jarenlang hebben onderzoekers deze aandoeningen afzonderlijk bestudeerd. Nu stellen veel wetenschappers een bredere vraag: zou het vertragen van het verouderingsproces, in plaats van ziekten één voor één te behandelen, het risico op meerdere aandoeningen tegelijk kunnen verminderen? Om die vraag te beantwoorden, moeten ze eerst begrijpen wat de biologische veranderingen veroorzaakt die met het stijgen der jaren ontstaan.
Een nieuwe studie zou meer inzicht in dat proces bieden. Onderzoekers van de Rockefelleruniversiteit hebben de gedetailleerdste atlas tot nu toe samengesteld van hoe veroudering duizenden celtypen in 21 verschillende zoogdierweefsels beïnvloedt. Door bijna 7 miljoen cellen van muisjes van drie verschillende leeftijden te onderzoeken, zagen ze welke cellen na verloop van tijd het meest kwetsbaar zijn en welke factoren hun achteruitgang mogelijk veroorzaken.
“Ons doel was niet alleen te begrijpen wat er verandert met de leeftijd, maar ook waardoor,” zegt Junyue Cao, hoofd van het lab voor celgenomie en bevolkingsdynamica. “Door zowel cellulaire als moleculaire veranderingen in kaart te brengen, kunnen we achterhalen wat veroudering veroorzaakt. Dat opent de deur naar interventies die zich richten op het verouderingsproces zelf.”

Een van de opvallendste bevindingen vonden de onderzoekers dat veel leeftijdsgerelateerde veranderingen synchroon plaatsvinden in verschillende organen. Ze ontdekten ook dat bijna de helft van deze veranderingen verschilt tussen mannen en vrouwen.
Om veroudering op deze schaal in kaart te brengen, verfijnden ze een methode die bekend staat als cel-ATAC-seq. Deze methode onderzoekt hoe in elke cel DNA is verpakt en welke delen van het genoom toegankelijk en actief zijn (een belangrijke indicator voor de toestand en functie van een cel).
De onderzoekers pasten deze techniek toe op miljoenen cellen uit 21 organen van 32 muisjes van drie leeftijden: één maand (jongvolwassen), vijf maanden (middelbare leeftijd) en 21 maanden (bejaard).

“Het opmerkelijke is dat deze hele atlas is gegenereerd door één enkele promovendus,” zegt Cao. “De meeste grote atlassen zoals deze vereisen grote consortia met tientallen laboratoria, maar onze methode is veel efficiënter dan andere benaderingen.”
In totaal identificeerden Cao c.s. meer dan 1800 verschillende celtypen, waaronder veel zeldzame groepen die nog nooit volledig waren beschreven. De onderzoekers volgden ook hoe het aantal van deze cellen veranderde naarmate de muisjes van jonge volwassenheid naar middelbare leeftijd en vervolgens naar ouderdom gingen.

Functieverandering?

Decennialang dachten wetenschappers dat veroudering vooral de functie van cellen veranderde, niet het aantal van elk type. Deze nieuwe analyse ondergraaft die opvatting. Ongeveer een kwart van alle celtypen vertoonde aanmerkelijke veranderingen in aantal in de loop van de tijd. Bepaalde spier- en niercelpopulaties namen sterk af, terwijl immuuncellen aanzienlijk toenamen.

“Het systeem is veel dynamischer dan we dachten,” zegt Cao. “Sommige van deze veranderingen beginnen verrassend vroeg. Na vijf maanden begonnen sommige celpopulaties al af te nemen. Dit laat ons zien dat veroudering niet alleen iets is dat op latere leeftijd gebeurt. Die is een voortzetting van voortdurende ontwikkelingsprocessen.”
Even verrassend was de mate waarin deze veranderingen synchroon verliepen. Soortgelijke celtoestanden namen toe en af ​​in verschillende organen. Dit patroon suggereert dat gedeelde signalen, mogelijk factoren die in de bloedbaan circuleren, helpen bij het coördineren van veroudering in het hele lichaam.

De studie bracht ook duidelijke verschillen tussen mannen en vrouwen aan het licht, stelt het persbericht. Ongeveer 40% van de verouderingsgerelateerde veranderingen varieerde per geslacht. Zo vertoonden vrouwtjes bijvoorbeeld een veel bredere immuunactivering naarmate ze ouder werden. “Het is mogelijk dat dit het vaker voorkomen van auto-immuunziekten bij vrouwen verklaart,” speculeert Cao.

Naast het tellen van de verschuivingen in celpopulaties, onderzochten de onderzoekers hoe toegankelijke DNA-regio’s in die cellen in de loop van de tijd veranderden. Van de 1,3 miljoen geanalyseerde genoomregio’s vertoonden er ongeveer 300 000 duidelijke verouderingsgerelateerde veranderingen.
Ongeveer 1000 van deze veranderingen kwamen voor in veel verschillende celtypen, wat het idee versterkt dat gemeenschappelijke biologische programma’s veroudering in het hele lichaam aansturen. Veel van deze veranderingen De geïdentificeerde regio’s werden in verband gebracht met immuunfunctie, ontsteking of het behoud van stamcellen.

Niet willekeurig

Cao: “Dit zet vraagtekens bij het idee dat veroudering slechts willekeurig genetisch verval is. In plaats daarvan zien we specifieke regulerende ‘knelpunten’ die bijzonder kwetsbaar zijn en dit zijn precies de regio’s die we zouden moeten bestuderen als we willen begrijpen wat het verouderingsproces aandrijft.”

Toen de onderzoekers hun bevindingen vergeleken met eerder onderzoek, ontdekten ze dat afweersignaalmoleculen, cytokinen genaamd, veel van dezelfde celveranderingen kunnen veroorzaken die tijdens veroudering worden waargenomen. Cao denkt dat medicijnen die zijn ontworpen om deze cytokinen te reguleren, mogelijk gecoördineerde verouderingsprocessen in verscheidene organen zouden kunnen vertragen.
“Dit is echt een beginpunt. We hebben de kwetsbare celtypen en moleculaire ‘zwakke plekken’ gevonden. De vraag is nu of we interventies kunnen ontwikkelen die zich richten op deze specifieke verouderingsprocessen. Ons lab werkt al aan die volgende stap.” De volledige verouderingsatlas is openbaar beschikbaar op epiage.net.

Bron: Science Daily