Besim Ogretman (afb: MUSC)

Beta-amyloïde zou een negatieve rol spelen bij de ziekte van Alzheimer, maar bij kanker de afweerreactie juist versterken. Het eiwit versterkt de energieproductie van T-cellen, waardoor kanker effectiever kan worden bestrijden. Door de fumaraatspiegels te herstellen of gezonde mitochondriën te transplanteren, konden de onderzoekers verouderende afweercellen ‘verjongen’. Deze bevindingen zouden tot nieuwe behandelingen kunnen leiden die zich richten op zowel kanker als leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de hersens, zeggen die dan heel optimistisch.
Op het eerste gezicht lijken de ziekte van Alzheimer en kanker weinig met elkaar te maken te hebben. De ene vernietigt geleidelijk het geheugen en het verstand, terwijl de andere het lichaam verwoest door ongecontroleerde celgroei. Toch hebben wetenschappers van het MUSC Hollingskankercentrum een onverwachte biologisch verband tussen beide ontdekt.
Hun nieuwe studie zou hebben aangetoond dat een eiwit dat sterk geassocieerd is met de ziekte van Alzheimer ook het afweersysteem kan versterken. Deze bevinding zou deuren kunnen openen naar nieuwe behandelmethoden voor kanker, neurodegeneratieve aandoeningen en leeftijdsgebonden achteruitgang.
Jarenlang merkten onderzoekers iets vreemds op in bevolkingsgegevens. Mensen met de diagnose Alzheimer bleken een veel lager risico te hebben op kanker. Dit ongewone patroon intrigeerde Besim Ogretmen van Hollings, onderdeel van de medische universiteit van Zuid-Carolina, die samen met zijn collega’s op zoek ging naar de biologische verklaring erachter.

Epidemiologe Kalyani Sonawane deed het feitelijke onderzoek naar dit verband. Haar groep onderzocht vijf jaar aan nationaal representatieve enquêtegegevens en vond opvallend bewijs. Volwassenen ouder dan 59 jaar met Alzheimer hadden 21 keer minder kans op kanker dan mensen zonder Alzheimer. Hoewel het verband duidelijk was, was de onderliggende reden dat niet. Welk biologisch mechanisme zou kunnen verklaren waarom de twee ziekten in tegengestelde richtingen lijken te werken?

Beta-amyloïde

Door middel van een reeks experimenten ontdekten de onderzoekers het verband met een bekende boosdoener: beta-amyloïde, het eiwit dat bekendstaat om de vorming van schadelijke plaques in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Ze ontdekten dat beta-amyloïde een dubbele eigenschap heeft, afhankelijk van waar het functioneert. In de hersenen beschadigt het neuronen, maar in het afweersysteem lijkt het afweercellen sterker te maken.

Beta-amyloïde verstoort een celkringloopgproces genaamd mitofagie, dat normaal gesproken beschadigde mitochondriën verwijdert, de energieproducerende delen van cellen. In de hersenen leidt het blokkeren van deze opruiming tot een ophoping van defecte mitochondriën die gifstoffen afgeven en neurondood veroorzaken, wat geheugenverlies en verstandelijke achteruitgang verergert.

T-cellen

Daarentegen, wanneer beta-amyloïde bepaalde afweercellen, T-cellen genaamd, aantast, werkt dat anders. Door mitofagie te beperken, kunnen meer mitochondriën functioneel blijven, waardoor T-cellen extra energie krijgen om hun kankerbestrijdende activiteit te ondersteunen, is de verklaring van de onderzoekers.

Ogretman: “Wat we ontdekten, is dat dezelfde amyloïdepeptide die schadelijk is voor neuronen bij Alzheimer, juist gunstig is voor T-cellen in het afweersysteem. Dat eiwit verjongt de T-cellen, waardoor ze beter beschermd zijn tegen tumoren.”
Om dit verder te onderzoeken, transplanteerden de onderzoekers mitochondriën uit T-cellen van Alzheimerpatiënten naar oudere T-cellen van mensen zonder de ziekte. De verandering was opmerkelijk.
Oudere T-cellen begonnen weer te functioneren als jonge, actieve T-cellen. “Dat was een ongelooflijke bevinding, omdat het een compleet nieuwe manier suggereert om te denken over verjonging van het afweersysteem”, zegt de onderzoeker.

De resultaten toonden ook aan dat beta-amyloïde ook op een andere manier bijdraagt ​​aan kanker: door fumaraat uit te putten, een klein molecuul dat in de mitochondriën wordt aangemaakt tijdens de energieproductie. Fumaraat werkt als een rem en voorkomt dat de mitofagie uit de hand loopt. Wanneer de fumaraatspiegel daalt, recycleren cellen te veel van hun gezonde mitochondriën, wat resulteert in krachtverlies.
“Wanneer je fumaraat uitput, verhoog je de mitofagie veel meer”, legt Ogretmen uit. “Fumaraat bindt zich niet langer aan eiwitten die bij dat proces betrokken zijn, waardoor de eiwitten actiever worden en meer mitofagie veroorzaken. Het is als een versterkende feedbackloop.”

In T-cellen helpt fumaraat deze balans te reguleren. Toen de onderzoekers fumaraat toedienden aan verouderende T-cellen in muisjes en menselijk weefsel, ontdekten ze lagere niveaus van mitofagie. Door hun mitochondriën te behouden, gaf fumaraat de afweercellen meer energie om kanker te bestrijden. De ontdekking dat fumaraat verouderende T-cellen redt van overmatig mitochondriaal verlies en hun antitumoractiviteit versterkt, suggereert een andere manier om de immuungezondheid te beschermen.
Deze bevindingen geven een verklaring waardoor mensen met de ziekte van Alzheimer minder kans hebben op kanker en hoe die bescherming kan worden benut. In plaats van tumoren rechtstreeks aan te pakken, wijst dit onderzoek op een nieuwe vorm van therapieën die het afweersysteem zelf weer activeren.

Nieuwe wegen?

Een aanpak is mitochondriale transplantatie, waarbij oudere T-cellen nieuwe, gezonde ‘krachtcentrales’ krijgen om hun ziektebestrijdende bescherming nieuw leven in te blazen. Een andere strategie is het handhaven of herstellen van de fumaraatspiegels om mitochondriën te behouden en de antitumoractiviteit van T-cellen te versterken.

De potentiële toepassingen voor kanker zijn breed, denken de onderzoekers. Het ‘opkalefateren’ van T-cellen door gezonde mitochondriën te transplanteren zou bestaande behandelingen zoals CAR-T-celtherapie kunnen versterken. De groep van Ogretmen heeft naar Amerikaans gebruik meteen weer een patent aangevraagd voor deze aanpak.
Geneesmiddelen of supplementen op basis van fumaraat zouden de levensduur en energie van oudere afweercellen verder kunnen verlengen door hun mitochondriën te behouden. Deze zouden in combinatie met immuuntherapie kunnen worden gebruikt om de kracht van T-cellen tijdens de behandeling te behouden.

Naast kanker zouden deze benaderingen ook kunnen helpen om immuunveroudering in het algemeen te vertragen. Omdat mitochondriën na verloop van tijd van nature slijten, kan bescherming ervan ouderen helpen infecties te bestrijden en gezonder te blijven.
Verder onderzoek naar de tweeledige impact van beta-amyloïde zou ook toekomstige behandelingen voor neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, kunnen inspireren door manieren te vinden om de beschermende afweereffecten ervan te isoleren zonder de hersenen te beschadigen.

Bron: Science Daily