Links een microgliacel die verstopt raakt door lipiden. Rechts een normaal functionerende microgliacel (afb: Gaurav Chopra et al./Immunity)

Tientallen jaren dachten wetenschappers dat Alzheimer voornamelijk werd veroorzaakt door kleverige eiwitplaques en -kluwens in de hersenen. Nu hebben onderzoekers van Purdue een verborgen boosdoener ontdekt: vet. Ze ontdekten dat afweercellen, microglia, in de hersenen verstopt kunnen raken met vet, waardoor ze te zwak worden om ziekten te bestrijden. Door dit vet op te ruimen en de afweer van de cellen te herstellen, hebben onderzoekers mogelijk een geheel nieuwe manier ontdekt om Alzheimer te bestrijden. Vraag is natuurlijk: werkt dat ook?Is het niet opmerkelijk dat na al dat onderzoek dat in de afgelopen tientallen jaren pas nu wordt ontdekt dat vervette microgliacellen wel eens de oorzaak van de ziekte van Alzheimer zouden kunnen zijn? Terwijl al vele jaren de beta-amyloïdeplaques en tau-knopen als mogelijke oorzaak (of misschien ook gevolg?) werden gezien. Gaurav Chopra van de universiteit van Purdue en collega’s hadden hun pijlen gericht op op de abnormaal vervette cellen rondom de zieke hersendelen.
Eerder hadden Chopra en collega’s al aangetoond dat astrocyten (stercellen; een andere type afweercellen in de hersens) bij ziekte vetzuren produceren die giftig zijn voor hersencellen. Een ander samenwerkingsproject met de universiteit van Pennsylvania bracht mitochondriale disfunctie in neuronen ook in verband met vetafzettingen in gliacellen tijdens veroudering; een belangrijke risicofactor voor achteruitgang van de hersens.

Chopra: “Naar onze mening lost het direct aanpakken van plaques of kluwens het probleem niet op. We moeten de functie van afweercellen in de hersenen herstellen. We ontdekten dat het verminderen van vetophoping in de zieke hersenen de sleutel is, omdat opgehoopt vet het voor het afweersysteem moeilijker maakt om zijn werk te doen en het evenwicht te bewaren. Door deze routes aan te pakken, kunnen we het vermogen van afweercellen zoals microglia herstellen om ziekten te bestrijden en de hersenen in evenwicht te houden, wat hun bedoeling is.”

Alzheimer

Meer dan 100 jaar geleden ontdekte Alois Alzheimer afwijkingen in de hersenen van een vrouw met de ziekte die nu zijn naam draagt. Hij zag plaques, klitten en cellen gevuld met druppeltjes vettige verbindingen, lipiden genaamd. Tot voor kort werden deze lipidedruppeltjes afgedaan als bijproducten van de ziekte.
De verbanden die Chopra en collega’s hebben gevonden tussen neurodegeneratieve ziekten en vetten in microglia en astrocyten – beide typen gliacellen die neuronen in de hersenen ondersteunen – zouden anders doen vermoeden. Chopra zegt dat dit onderzoek de basis legt voor een nieuw lipidenmodel voor neurodegeneratie. Hij noemt deze vetophopingen lipideplaques, omdat ze niet op bolvormige druppeltjes lijken.
“Het zijn niet de lipidedruppeltjes die pathogeen zijn, maar de ophoping ervan is schadelijk. Wij denken dat de samenstelling van lipidemoleculen die zich in hersencellen ophopen een van de belangrijkste oorzaken is van de ontsteking van neuronen, wat leidt tot verschillende ziektes, zoals veroudering, de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen die verband houden met ontstekingsreacties in de hersenen. De specifieke samenstelling van deze lipideplaques kan specifieke hersenziekten definiëren.”

Microgliacellen ruimen afval op, zoals misvormde eiwitten als beta-amyloïdeplaques en tau-knopen, door ze te absorberen af ​​te breken via een proces dat fagocytose (=celvraat) heet. Chopra’s team onderzocht microglia in de aanwezigheid van beta-amyloïde en stelde een simpele vraag: wat gebeurt er met microglia als ze daarmee in contact komen?
Afbeeldingen van hersenweefsel van mensen met de ziekte van Alzheimer toonden beta-amyloïdeplaques omgeven door microgliacellen. Microglia binnen 10 µm van deze plaques bevatten twee keer zoveel lipidedruppeltjes als microglia die verder weg lagen. Deze met lipidedruppeltjes beladen microglia die het dichtst bij de plaques lagen, verwijderden 40% minder beta-amyloïde dan gewone microglia uit hersenen zonder ziekte.

In het onderzoek naar de oorzaak van de stoornissen in de microglia in de hersens van mensen met de ziekte van Alzheimer, ontdekten ze dat microglia in contact met plaques en ziektegerelateerde ontstekingen een overmaat aan vrije vetzuren produceerden.
Hoewel microglia normaal gesproken vrije vetzuren als energiebron gebruiken – en een deel van de productie van deze vetzuren zelfs gunstig is – zagen de onderzoekers dat de microglia die het dichtst bij amyloïde-bètaplaques liggen, deze vrije vetzuren in zulke grote hoeveelheden omzetten in triacylglycerol, een opgeslagen vorm van vet, dat ze door hun eigen ophoping overbelast raken en geïmmobiliseerd raken. De vorming van deze lipidedruppeltjes is afhankelijk van leeftijd en ziektevoortgang en wordt prominenter naarmate de ziekte van Alzheimer vordert.

Door de reeks stappen te traceren die microglia gebruiken om vrije vetzuren om te zetten in triacylglycerol, richtten de onderzoekers zich op de laatste stap van dit traject. Ze ontdekten abnormaal hoge niveaus van een enzym genaamd DGAT2, dat de laatste stap van het omzetten van vrije vetzuren in triacylglycerol katalyseert.
Het bleek dat DGAT2 zich ophoopte doordat het eiwit niet zo snel wordt afgebroken als normaal. Deze ophoping van DGAT2 zorgt ervoor dat microglia vetzuren afleiden naar langetermijnopslag en vetaccumulatie in plaats van ze te gebruiken voor energie of herstel.

Beta-amyloïde

Chopra: “We hebben aangetoond dat beta-amyloïde direct verantwoordelijk is voor het vet dat zich in microglia vormt. Door deze vetafzettingen raken microgliacellen ontregeld. Ze stoppen met het opruimen van beta-amyloïde en doen hun werk niet meer.”

In hun zoektocht naar een remedie testten de onderzoekers twee moleculen: één die de functie van DGAT2 remt en een andere die de afbraak ervan bevordert. De afbraak van het DGAT2-enzym was uiteindelijk gunstig voor het verminderen van vet in de hersenen, het verbeteren van de functie van microglia en hun vermogen om beta-amyloïde-plaques op te ruimen.
“Wat we hebben gezien”, zegt Chopra. “is dat wanneer we ons richten op het vetvormende enzym en het verwijderen of afbreken, we het vermogen van de microglia om ziekten te bestrijden en de balans in de hersenen te behouden herstellen en dat is precies waar ze voor bedoeld zijn.”

Bron: Science Daily