De werking van thanatine op de ’transportbrug” tussen buiten- en binnenmembraan van een gramnegatieve bacterie (afb: Zerbe et. al/Science)
De toenemende resistentie van bacteriën voor de bestaande antibiotica is reden voor grote zorg. Het lijkt er op dat onderzoekers van, onder meer, de universiteit van Zürich een nieuwe klasse van antibiotica op het spoor zijn die andere aangrijpingspunten gebruiken om bacteriën lam te leggen. Ze gingen daarbij uit van de bestaande, natuurlijke peptide (klein eiwit) thanatine. Ze veranderden daarvan de structuur, waardoor de ‘mutanten’ effectiever inwerkten op de stofwisseling van bacteriën.
Elk jaar zouden er in de wereld zo’n vijfmiljoen mensen overlijden doordat ze een bacteriebesmetting hadden opgelopen waar de bestaande antibiotica niet (meer) tegen werkten. Al jaren zijn onderzoekers op zoek naar alternatieven, maar volgens Oliver Zerbe van de universiteit van Zürich is de pijp voor nieuwe antibiotica vrij leeg. “Het is meer dan vijftig jaar geleden dat de laatste antibiotica tegen voorheen ongebruikte doelwitmoleculen werden goedgekeurd.”
De nieuwe klasse zou werkzaam zijn tegen zogeheten gramnegatieve bacteriën (zegt iets over de membraanstructuur van de bacteriën). Deze bacteriegroep wordt door de wereldgezondheidsorgansiatei als bijzonder gevaarlijk gezien vanwege hun dubbele celmembraan.
De onderzoekers gingen uit van een natuurlijke peptide: thanatine. Insecten gebruiken de peptide om van besmettingen af te komen. De stof verstoort de functie van een ’transportbrug’ van lipopolysacchariden tussen het buiten- en binnenmembraan van gramnegatieve bacteriën. Vervolgens hopen stofwisselingsproducten zich op in de bactericel waardoor die het loodje legt.
Thanatine is echter niet te gebruiken als antibioticum, onder meer doordat de effectiviteit daarvan niet erg hoog is en bacteriën door snel afweer tegen opbouwen. Dus veranderden de onderzoekers de chemische structuur van thanatine om de werkzaamheid te vergroten.
De onderzoekers gingen eerst met de kernspinresonantietechniek bekijken hoe thanatine precies die ’transportbrug’ aanpakt. Met die informatie in hun hoofd bedachten ze veranderingen in de structuur die de ‘verstoring’ kon verbeteren. Vervolgens werden daar weer mutaties van gemaakt om, onder meer, de stabiliteit van de peptide te vergroten.
Muisjes
Uiteraard werden die synthetische (niet-natuurlijke) peptiden uitgeprobeerd bij muisjes (met een bacteriebesmetting). Dat leverde puike resultaten op, stellen de onderzoekers: Zerbe: “Ze waren zeer effectief tegen carbapenemresistente enterobacteriën, waar de meeste andere antibiotica niet werken.”
Daarbij, en dat is natuurlijk een absolute voorwaarde, zijn deze kunstpeptiden niet giftig of schadelijk voor de nieren. Ze zijn in het bloed langdurig stabiel.
Er zullen nog meer preklinische proeven moeten worden gedaan alvorens die peptiden op mensen worden beproefd. De onderzoekers denken dat hun peptiden ook werken bij bacteriën die resistent voor thanatine zijn.
Bron: Alpha Galileo