T-cel-reactie in beeld gebracht met de cryo-expansiemicroscopie (cryo-ExM) (afb: Virginie Hamel et al’/Cel Reports)

Cytotoxische T-cellen zijn de gespecialiseerde ‘doders’ van het lichaam, die besmette of kankercellen nauwkeurig elimineren. Hun werking berust op een gespecialiseerde uitwisselings-plaats, de zogenaamde ‘immuunsynaps’, waar ze actieve moleculen vrijge-ven om de doelcel te vernietigen zonder naburige cellen te bescha-digen. Tot nu toe was de complexe organisatie van deze structuren moeilijk te observeren. Onderzoeksters van de universiteit van Genève (UNIGE) en het academische ziekenhuis van Lausanne (CHUV) hebben nu een methode gevonden om dat afweerproces zichtbaar te maken. De studie zou het zicht op nieuwe behandelingen op het gebied van afweer en kanker mogelijk maken, stellen de onderzoeksters.
Tijdens een besmetting met ziekteverwekkers of kanker binden cytotoxische T-cellen zich aan hun doelwit en vormen een uitwisselingsplaats, de zogenaamde ‘immuunsynaps’, waarbij ze giftige moleculen afgeven die de dood van de aangetaste cel in gang zetten. Dit mechanisme maakt een precieze en gecontroleerde vernietiging mogelijk zonder naburige gezonde cellen aan te tasten.
Hoewel dit proces uitgebreid is bestudeerd, bleef de organisatie ervan op nanoschaal in intacte menselijke cellen moeilijk te bestuderen. Een van de belangrijkste obstakels ligt in de bereiding van de monsters, die fragiele celstructuren kunnen vernielen. Bestaande beeldvormingsmethoden vereisen vaak een compromis tussen resolutie, waarneembaar volume en behoud van structuren.

Om deze beperkingen te overwinnen maakten de onderzoeksters gebruik van cryo-expansiemicroscopie (cryo-ExM). “Deze techniek bestaat uit het razendsnel invriezen van cellen, waardoor ze in een zogenaamde glasachtige toestand terechtkomen, waarin water stolt zonder kristallen te vormen en waardoor biologische structuren bewaard blijven”, legt Virginie Hamel van UNIGE uit. “De monsters worden vervolgens fysiek vergroot met behulp van een absorberende hydrogel, waardoor we hun interne structuur met grote precisie kunnen waarnemen, terwijl hun architectuur vrijwel intact blijft.”
“Ons onderzoek toont aan dat op het contactpunt tussen de afweercel en zijn doelwit het membraan een soort koepel vormt, waarvan de structuur verband lijkt te houden met adhesie-interacties en de interne structuur van de cel”, zegt medeonderzoeker Florent Lemaître en eerste auteur van de studie.
De onderzoeksters brachten ook de gifkorrels in beeld, verantwoordelijk voor de vernietiging van doelwitcellen, met een ongekende mate van detail. Ze ontdekten dat deze structuren kunnen variëren in hun organisatie, met een of meer ‘kernen’ die de actieve moleculen concentreren die de doelwitcel vernietigen.

Werking afweercellen

“We hebben deze aanpak uitgebreid naar menselijk tumorweefsel, waardoor we tumorinfiltrerende T-lymfocyten en hun cytotoxische mechanismen rechtstreeks op nanoschaal kunnen zien”, legt Benita Wolf van het CHUV uit. “Dit maakt het mogelijk om afweerreacties direct in hun klinische context te bestuderen en de mechanismen die hun effectiviteit bepalen beter te begrijpen.”
Door een driedimensionaal en bijna-natuurlijk beeld van deze processen mogelijk te maken, creëert dit werk een referentiekader voor het analyseren van de werking van afweercellen. Dat zou kunnen bijdragen aan de verbetering van therapeutische strategieën, met name in de immuno-oncologie, door een beter begrip mogelijk te maken van de mechanismen die de effectiviteit ( of beperkingen) van de afweerreactie bepalen.

Bron: Alpha Galileo