Beta-amyloïde (Aß42) wordt gevangen door de peptidevezels met laagje trehalose (afb: Northwestern/Mark Seniw)

Peptiden met een suikerlaagje (trehalose) binden aan verkeerde gevouwen en daardoor ziekmakende eiwitten zoals die voorkomen bij (oorzaak zijn van?) ziektes als Alzheimer of amyotrofe laterale sclerose (beter bekend onder de afko ALS). Dat zou de voortgang van deze ziektes stoppen, beweren onderzoekers rond Samuel Stupp van de noordwestelijke universiteit in de VS.
Bij veel hersenziektes vouwen eiwitten zich verkeerd en klonteren daardoor in de hersens. Supp c.s. stellen nu een  therapie te hebben ontwikkeld, waarbij peptiden in combinatie met trehalose, die van nature voorkomt in planten, nanovezels vormen. Die binden zich aan de hersenceldodende eiwitten.
Als die gevangen zitten, kunnen de schadelijke, foute eiwitten de neuronen niet meer binnendringen en worden ze afgebroken (zoals te doen gebruikelijk met onnutte biomoleculen). Deze aanpak zou kunnen helpen bij hersenziektes als Alzheimer, ALS en wellicht ook Parkinson.
Bij deze verwoestende ziektes vouwen eiwitten zich verkeerd en klonteren ze samen rond hersencellen, wat uiteindelijk leidt tot celdood. De ‘schoonmaak’ verbeterde de overleving aanzienlijk van in het lab gekweekte menselijke hersencellen die werden bedreigd door fout gevouwen eiwitten.

Supp: “Ons onderzoek heeft een veelbelovende potentie om de onderliggende oorzaken van neurodegeneratieve ziekten aan te pakken. Bij veel van deze ziekten verliezen eiwitten hun functionele gevouwen structuur en vormen die destructieve vezels die neuronen binnendringen en uiteindelijk dodelijk zijn voor de hersencellen.”
“Door de verkeerd gevouwen eiwitten te vangen, remt onze behandeling de vorming van die vezels in een vroeg stadium. Het idee is dat korte amyloïdevezels in een vroeg stadium van de ziekte de neuronen binnendringen en toxische structuren zijn. We denken dat onze behandeling de progressie van de ziekte aanzienlijk kan vertragen, maar dat vergt meer onderzoek.”

Voedingstoffen

“Het voordeel van peptide-gebaseerde medicijnen is dat ze worden afgebroken tot voedingsstoffen”, zegt Stupp. “De moleculen in dit nieuwe therapeutische concept worden afgebroken tot onschadelijke lipiden, aminozuren en suikers. Dat betekent dat er minder bijwerkingen zijn.”

“Trehalose (een disaccharide; as) komt van nature voor in planten, schimmels en insecten”, aldus medeonderzoeker Zijun Gao. “Deze suiker beschermt die organismen tegen temperatuurschommelingen, met name uitdroging en bevriezing. Anderen hebben ontdekt dat trehalose veel biologische macromoleculen, waaronder eiwitten, kan beschermen. Dus wilden we kijken of we het konden gebruiken om misvormde eiwitten te stabiliseren.”
Toen de eiwitbindende peptiden aan water werden toegevoegd, vormden ze zichzelf tot nanovezels bedekt met trehalose. Verrassend genoeg destabiliseerde de trehalose de nanovezels. Hoewel het tegenstrijdig lijkt, had deze verminderde stabiliteit een gunstig effect.
De nanovezels zijn op zichzelf sterk en goed geordend. Ze zijn ook bestand tegen het herschikken van hun structuur. Dat maakt het moeilijker voor andere moleculen, zoals misvouwde eiwitten, om in de vezels te integreren. Minder stabiele vezels werden daarentegen dynamischer en hadden meer kans om giftige eiwitten te vinden en ermee te interageren. Stupp: “Instabiele moleculen zijn zeer reactief. Ze willen interageren en binden zich aan andere moleculen. Als de nanovezels stabiel waren, zouden ze alles om zich heen negeren.”

Op zoek naar stabiliteit bonden de nanovezels aan beta-amyloide, een belangrijke ‘speler’ bij de ziekte van Alzheimer. De nanovezels voorkwamen echter niet alleen dat de beta-amyloïdemoleculen samenklonterden. De nanovezels namen de eiwitten volledig op in hun vezelstructuur waardoor ze permanent in stabiele filamenten werden gevangen.
“Dan is het geen peptide-amfifiele vezel meer”, aldus Stupp, “maar een nieuwe hybride structuur die zowel het peptide-amfifiel als beta-amyloïde bevat. Dat betekent dat de vervelende eiwitten, die anders amyloïdevezels zouden hebben gevormd, worden gevangen. Die kunnen de neuronen niet meer binnendringen en doden. Het is als een opruimploeg voor misvouwde eiwitten.”

Vroeg stadium

Stupp: “Onze therapie zou het beste kunnen werken wanneer ziekten in een vroeger stadium worden aangepakt voordat geklonterde eiwitten de cellen binnendringen. Het is echter lastig om deze ziektes in een vroeg stadium te diagnosticeren. Daarom zou het gecombineerd kunnen worden met therapieën die zich richten op symptomen in een later stadium van de ziekte. Dan zou het een dubbele klap kunnen zijn.”

Bron: Science Daily