Al lange tijd bouwen scheikundigen stap voor stap complexe moleculen op, binding voor binding, atoom voor atoom, zegt het persbericht. Wat als ze, in plaats van moeizaam moleculen bouwen, die direct zouden kunnen ‘herschrijven’? Dat stellen onderzoekers organisch scheikundige Nuno Maulide van de universiteit van Wenen nu voor elkaar te hebben. In een artikel beschrijven ze een methode waarmee een belangrijke klasse verbindingen in de scheikunde, de N-methylaminen, direct en selectief omzetten in aanzienlijk complexere structuren. Dit zou de basis leggen voor, onder meer, geneesmiddelsynthese. Met de nieuwe methode zouden eenvoudig honderden varianten van een verbindingen kunnen worden bereid, aldus de onderzoekers.
Om te beginnen een kleine correctie op wat het persbericht beweert. Verbindingen worden niet atoom voor atoom opgebouwd, maar vaak doordat verbindingen met elkaar reageren en dat ‘herschrijven’ wordt ook al jaren gedaan, voor zover ik weet, maar laat ik(=as) dit toeschrijven aan de geestdrift van de persberichtschrijver(s). Aminen zijn, overigens, koolstofverbingingen waar ten minste een stikstofatoom (N) in voorkomt.
“Aminen zijn overal. Eiwitten, medicijnen, signaalstoffen, vrijwel alle biologische processen zijn afhankelijk van aminen”, zegt promovendus Uroš Vezonik, promovendus in de groep van Maulide. “Dat maakt het vermogen om dergelijke structuren direct en selectief te modificeren des te belangrijker.” Maulide: “Aminen zijn met hun bijzondere eigenschappen essentiële componenten van alle structuren in het leven. Omdat organismen zo goed met aminen interageren, hebben niet-natuurlijke aminen vaak ook een aanzienlijk effect op biologische systemen.”
Centraal in het onderzoek staat een probleem dat de synthetische chemie al decennia bezighoudt: de selectieve aanpassing van secundaire N-methylaminen, verbindingen waarin een stikstofatoom (amine) een methylgroep (CH₃) draagt. Deze structuren komen voor in talloze geneesmiddelen en biologisch actieve moleculen.

Tot nu toe vereiste hun gerichte aanpassing meestal complexe syntheses in meerdere stappen of het gebruik van gevoelige metaalkatalysatoren. De nieuwe methode hanteert een fundamenteel andere aanpak. In plaats van complexe moleculen volledig te herbouwen, wordt slechts een klein deel van het molecuul vervangen, een soort moleculaire ’tekstverbetering’.
Hiervoor gebruiken de onderzoekers eenvoudige alkenen, koolstofketens met een of meer dubbele bindingen, om de methylgroep van een amine rechtstreeks te vervangen door aanzienlijk complexere fragmenten. De onderzoekers noemden dat de alkydewissel. “Wat fascinerend is, is de eenvoud”, zegt medeonderzoekers Daniel Kaiser. “Je kunt zeer complexe moleculen op een heel specifiek punt vernaderen zonder de rest van het molecuul aan te raken.”

‘Robuust’

De reactie zou heel ‘robuust’ zijn. Veel moderne methoden voor het functionaliseren van aminen vereisen strikt water- en zuurstofvrije omstandigheden, speciale fotokatalysatoren of gevoelige reagentia. De nieuwe reactie daarentegen werkt onder verrassend eenvoudige omstandigheden en wordt daarom door Maulide-badkuipscheikunde genoemd. Maulide: “De reactie is zo eenvoudig dat je hem in theorie zelfs in een (verwarmbaar) bad zou kunnen uitvoeren. Natuurlijk raden we nog steeds een laboratorium aan.”
“Dit stelt ons in staat complexe aminen te functionaliseren die met geen enkele andere bekende methode op deze manier omgezet konden worden. Dat maakt dit proces zo waardevol”, zegt medeonderzoekster Giulia Iannelli.

Om de kracht van de methode aan te tonen, testten de onderzoekers de reactie op een verscheidenheid aan farmacologisch relevante moleculen. Hieronder vielen derivaten van bekende geneesmiddelen zoals fluoxetine, duloxetine, sertraline, atomoxetine en citalopram. Daarnaast synthetiseerden ze met succes verschillende commercieel belangrijke geneesmiddelen in slechts één reactiestap.

De methode bleek ook geschikt voor de modificatie in een laat stadium van complexe geneesmiddelmoleculen, peptidefunctionaliseringsreacties, de synthese van peptide-geneesmiddelconjugaten en de snelle productie van medisch relevante moleculaire bibliotheken. In modern geneesmiddelenonderzoek, waar vaak honderden varianten van een verbinding uitgeprobeerd worden, zou deze strategie aanzienlijke voordelen kunnen bieden.

Stabiele alkenen

De betekenis van dit werk ligt niet alleen in de specifieke reactie, stelt het persbericht, maar ook in de onderliggende logica. Waar klassieke aminesyntheses doorgaans afhankelijk zijn van aldehyden en reductiemiddelen, gebruikt de nieuwe methode eenvoudige alkenen als stabiele en gemakkelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen.
Maulide: “Wat ons het meest enthousiast maakt, is de nieuwe manier van denken die deze methode mogelijk maakt. Moleculen die voorheen extreem moeilijk te synthetiseren waren, worden ineens veel toegankelijker.” Wat op papier bedrieglijk eenvoudig lijkt – een amine, een alkeen en formaldehyde in een reactiekolf – zou zich daarmee kunnen vestigen als een belangrijke stap voorwaarts voor moderne synthese.

Bron: Alpha Galileo