Tau-knopen (bruin) en beta-amyloïdeplaques (rood), bekende kenmerken voor Alzheimer

Wetenschappers van het Buckinstituut voor verouderings-onderzoek hebben een ‘suikerknop’ ontdekt die je hersenen zou (kunnen) beschermen tegen Alzheimer. Dat lijkt mogelijkheden te openen naar nieuwe behandelwijzen.
Het blijkt dat hersencellen suiker niet alleen opslaan als brandstof, maar ook gebruiken als antioxidanten. Dat gebeurt echter alleen als het enzym GlyP aanwezig is. Wanneer dit systeem geblokkeerd is, hoopt het giftige tau-eiwit zich op en versnelt de hersenaftakeling.
Glycogeen (een polymeer van glucose) wordt doorgaans beschouwd als een energiebron die wordt opgeslagen in de lever en spieren. Hoewel er ook kleine hoeveelheden in de hersenen aanwezig zijn, met name in ondersteunende cellen genaamd astrocyten, is de rol ervan in neuronen lange tijd als verwaarloosbaar afgedaan. “Deze nieuwe studie betwist die visie en dat heeft opvallende gevolgen”, zegt Pankaj Kapahi. “Opgeslagen glycogeen bevindt zich niet zomaar in de hersenen; het is betrokken bij pathologie.”
De onderzoekers rond Sudipta Bar ontdekten dat neuronen in zowel vliegen- als menselijke modellen van tauopathie (een groep neurodegeneratieve ziekten waaronder de ziekte van Alzheimer) overmatig glycogeen ophopen. Belangrijker nog, deze ophoping lijkt bij te dragen aan de progressie van de ziekte. Volgens Bar zou tau, het eiwit dat samenklontert bij Alzheimerpatiënten naast de beta-amuloïdeplaques, zich fysiek aan glycogeen binden en zo de afbraak voorkomen.
Wanneer glycogeen niet kan worden afgebroken, verliezen de neuronen een essentieel mechanisme voor het beheersen van oxidatieve stress, een belangrijk kenmerk van veroudering en neurodegeneratie. Door de activiteit te herstellen van het enzym glycogeenfosforylase (GlyP) – dat het proces van glycogeenafbraak op gang brengt – ontdekten de onderzoekers dat ze tau-gerelateerde schade in fruitvliegen en van menselijke stamcellen afkomstige neuronen konden verminderen.

In plaats van glycogeen als brandstof voor energieproductie te gebruiken, leidden deze enzymgestuurde neuronen de suikermoleculen om naar de pentosefosfaatroute (PPP) – een cruciale route voor de aanmaak van NADPH (nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat) en glutathion, verbindingen die beschermen tegen oxidatieve stress. Bar: “Door de GlyP-activiteit te verhogen, konden de hersencellen schadelijke reactieve zuurstofverbindingen beter ontgiften, waardoor schade werd verminderd en zelfs de levensduur van tauopathie-modelvliegen werd verlengd.”

Dieetbeperking

Nog veelbelovender was de constatering dat dieetbeperking – een bekende methode om de levensduur te verlengen – de GlyP-activiteit op natuurlijke wijze verhoogde en tau-gerelateerde resultaten bij vliegen verbeterde. Ze imiteerden deze effecten verder met behulp van de verbinding 8-Br-cAMP, wat aantoont dat de voordelen van dieetbeperking mogelijk kunnen worden gereproduceerd door activering van dit suikerverwijderingssysteem op basis van medicijnen.
“Dit onderzoek zou kunnen verklaren waarom GLP-1-medicijnen, die nu veel worden gebruikt voor gewichtsverlies, veelbelovend zijn tegen dementie, mogelijk door dieetbeperking na te bootsen”, aldus Kapahi.

De onderzoekers zagen ook een vergelijkbare glycogeenophoping en beschermende effecten van GlyP in menselijke hersencellen, die afkomstig waren van patiënten met frontotemporale dementie), wat de mogelijkheden voor therapieën versterkt. Volgens Kapahi is bij die ontdekking de rol van de vlieg als modeldier groot geweest. “Werk aan dit eenvoudige dier stelde ons in staat om veel gerichter menselijke neuronen te onderzoeken.”

Mogelijke behandelingen

Volgens hem heeft dit onderzoek een nieuwe richting geopend naar behandelingen van Alzheimer en verwante ziekten. “Door te ontdekken hoe neuronen suiker reguleren, hebben we mogelijk een nieuwe therapeutische strategie ontdekt: een strategie die zich richt op de interne chemie van de cel om leeftijdsgerelateerde achteruitgang te bestrijden.”
“Nu we steeds ouder worden, bieden bevindingen zoals deze hoop op een beter begrip van het verbeteren – en mogelijk herstellen – van de verborgen suikercode in onze hersenen die krachtige hulpmiddelen kunnen ontsluiten voor de bestrijding van dementie.”

Bron: Science Daily